这个学院，同一天《细胞》+2！

北京时间4月24日

在国际顶级刊物《细胞》上

浙大团队又发表了两项重磅科研成果

一起来看看吧！

︎浙江大学医学院徐浩新教授团队鉴定了一种非经典的溶酶体氢离子泄露途径的分子基础——SLC7A11，并揭示了此通路参与溶酶体和细胞功能调控的机制，以及其在神经退行性疾病的病理进程的关键作用，发表了题为“SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes”的研究论文。徐浩新和浙江大学医学院胡美钦研究员为共同通讯作者，浙江大学医学院博士生周南、陈静芝、胡美钦为共同第一作者。

︎ 浙江大学医学院胡海岚教授团队揭示压力应激下外侧缰核和蓝斑核循环接力、神经元与星形胶质细胞时序激活，传递压力信息，介导抑郁症的发生，展示了不同细胞类群协同参与情绪编码的图景，从分子、细胞和神经环路水平解释了“压力山大”导致抑郁的原因，发表了题为“Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors”的研究论文。胡海岚为通讯作者，浙江大学医学院博士生辛倩倩、王俊盈为共同第一作者。

浙江大学医学院以引领性成果为核心导向，服务国家重大战略，鼓励原创自由探索，深化“有组织科研”创新范式，不断整合跨学科资源，努力打通“临床需求牵引-基础理论突破-前沿技术转化”全链条，创建相互欣赏，彼此成就的学术生态。学院在复发难治性肝癌、冠心病、脑卒中、帕金森病等临床疾病的机制研究、以及大脑情绪反应的动态机制、抑郁症的发生新机制等领域，在2025年3-4月一个月内，连续在《细胞》《自然》《柳叶刀》等顶刊发表6项突破性成果，彰显有组织科研结合自由探索的澎湃动能，向世界展现浙大医学勇攀科技尖峰的硬核实力。

溶酶体氢离子“慢出口”

氢离子释放还有“新出口”？

溶酶体是细胞的“废物回收中心”，通过自噬过程将细胞自身受损细胞器等“垃圾”降解再利用。溶酶体内部保持着pH 4.5-5.0的酸性环境，还含有多种帮助降解“垃圾”的酸性水解酶，其内部过酸或过碱都会显著抑制其中酸性水解酶的活性，导致细胞内降解底物堆积和自噬受阻。而溶酶体功能障碍与帕金森病、阿尔兹海默病等‌神经退行性疾病密切相关。

为了维持适宜的酸性环境，溶酶体膜上的氢离子泵V-ATPase会源源不断地从细胞质向溶酶体“泵入”氢离子。“溶酶体内部的稳态依赖于‘一进一出’的平衡，好比水库保持水位，有进水泵，还得配出水闸，溶酶体膜上也应该有相应的离子通道介导氢离子流出。”徐浩新说，团队曾在2022年鉴定出溶酶体首个氢离子通道TMEM175。其在溶酶体环境过酸时被激活，介导快速的氢离子外流，是一条氢离子释放的“紧急快速出口”。

然而，团队发现，当同时敲除细胞中氢离子通道TMEM175，且抑制氢离子泵V-ATPase的作用，即已知的氢离子“进、出口”都关闭时，溶酶体依然逐渐碱化，“这说明仍有氢离子泄漏或者释放途径还没被发现。”胡美钦说。

于是，团队开始寻找这个氢离子“慢出口”。

坚定自己的判断

为了寻找这个未知的路径，团队基于大量公开发表的溶酶体蛋白质组学数据，构建了包括约60种溶酶体膜蛋白的OLMP敲除细胞文库，从中筛选出了去酸化的关键蛋白——SLC7A11。

“在检测SLC7A11介导的离子转运时，我们先尝试使用了团队的独门绝技——溶酶体膜片钳技术，但没有记录到明显的电流。”周南说，团队猜测可能是SLC7A11作为转运蛋白（转运速率远低于通道蛋白）介导的离子流动低于膜片钳方法的检测限。于是，团队重新探索实验方案，通过特异性分离纯化溶酶体，再采用成像实验，观测到了较慢速的离子流动，开发出一套新的监测方法。

与此同时，小分子化合物库高通量筛选实验也找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin。Erastin是铁死亡的常用诱导剂，其作用靶点正是SLC7A11。

“在以往的研究和报道中，研究者们认为SLC7A11主要定位于细胞膜上。” 陈静芝说，在超分辨荧光显微镜下，团队却清晰地看到大量定位在溶酶体膜上的细胞内的信号。

面对这个实际与前人经验之间的矛盾，团队坚定自己的判断，又设计了大量实验，确认了SLC7A11主要在溶酶体上定位，并通过顺浓度梯度排出胱氨酸并摄入谷氨酸发挥其氢离子流出、酸性调节功能。

谷氨酸作为酸性氨基酸，其侧链pKa约为4.3，在溶酶体酸性环境中以质子化形式存在，但其在细胞浆中性环境中以质子解离形式存在。“溶酶体跨膜转运会不断通过其质子化/氢离子解离形式向胞质持续运输氢离子，因此是一种非典型的溶酶体氢离子泄漏通路。”胡美钦说，该研究也填补并拓展了领域内关于溶酶体上SLC7A11蛋白的研究空缺。

疾病治疗的新希望

此外，团队发现，SLC7A11失活后的溶酶体过度酸化，导致水解酶活性显著下降和大量待降解底物的堆积。在神经元中表现为病理性α-突触核蛋白的聚集。“这些结果在一位携带有SLC7A11突变的早发帕金森病病人的细胞模型上得到了验证。”胡美钦说，SLC7A11作为帕金森病新的风险基因，未来可能用于疾病的早筛和新治疗方案的开发。

“我们采用低浓度小分子药物氯喹将过酸化的溶酶体pH值修正到正常范围后，意外地发现铁死亡进程得到有效抑制。”周南说，“这提示溶酶体酸碱失衡可能是铁死亡的关键诱因。”

“SLC7A11介导的溶酶体慢速氢离子泄漏途径，结合我们此前发现的TMEM175介导的溶酶体快速氢离子释放途径，‘一慢一快’与氢离子泵V-ATPase形成了溶酶体酸碱平衡调控的逻辑闭环。”徐浩新说，这为团队的研究补上了一块空缺。

压力为何引发抑郁？

锁定“压力电台”，听三群脑细胞“对话”

结束一场紧张的考试，写完一份棘手的报告，当你坐下来听着音乐放松一下时，你的大脑其实还处于压力之中——生活中我们会遇到各种压力，大脑的应激并不会在压力解除时立刻停止。就像在平静的湖面投入一块石头，涟漪要过一段时间才渐渐消失。

通过追踪压力在大脑中的“涟漪”，胡海岚团队发现：大脑中有一个“压力电台”，它有三位“主播”坐镇：外侧缰核(LHb)神经元、蓝斑核（LC）去甲肾上腺素能神经元和LHb星形胶质细胞。当压力来临，三位“主播”跨脑区联动“播送”压力信息。经过LHb星形胶质细胞的推波助澜，短暂的压力刺激转化为持续时间更长的神经元活动。这种独特的响应机制为长期压力积累触发抑郁情绪埋下了隐患。

“星星”在闪烁

缰核（Habenula）是脊椎动物大脑中的“标配”核团。其中外侧缰核（LHb）素有“反奖赏中心”之称，当我们遇到压力、恐惧、挫败时，这个脑区就会激活，参与负面情绪的编码。在这里追踪压力的传播轨迹时，胡海岚研究团队决定观察一片陌生的“风景”——星形胶质细胞。胡海岚说：“过去关于LHb的研究普遍集中在神经元，而很少关注到星形胶质细胞。它们在做什么，是如何与神经元互动的，我们还知之甚少。”

人类大脑中，星形胶质细胞约占脑细胞总数的40%。由于它们不会像神经元那样放电，最初人们认为它们就像“胶水”，只是为神经元提供保护和支撑，而并不参与大脑的复杂功能。直到最近30年，这片大脑中的“小透明”才引起科学界的关注，它们的“隐藏技能”被陆续发掘，例如，参与调节神经元突触的发育，调节神经元的可塑性等。

当星形胶质细胞工作时，细胞内的钙离子浓度会显著变化，于是我们能以钙离子信号来判断它们的动静。然而，LHb是一个既小又致密的核团，从前还没有人观察过这个脑区的星形胶质细胞。研究人员摸索了多种病毒工具和成像参数，得到了一张又一张漆黑一片的“废片”后，终于让钙信号从一片嘈杂的信息中清晰地显现出来。

“它们就像星星在夜空闪烁。”论文共同第一作者，博士生辛倩倩记得第一次看到信号时的激动，“星形胶质细胞并不‘沉默’，相反，它们还非常活跃！” 论文共同第一作者，博士生王俊盈介绍，他们同时监测了多个脑区的星形胶质细胞的动静，当漫步中的小鼠遭遇脚底一麻，LHb星形胶质细胞反应最快，它们是大脑中最先承接压力的星形胶质细胞。

三群细胞一台“戏”

人类社会中，频繁的、持续的压力是抑郁的最常见诱因。胡海岚团队2018年发表在Nature的一项工作指出，抑郁样行为源自大脑LHb神经元的簇状放电。但当时他们并不知道这些神经元为什么出现了异常。于是团队决定追溯：最初的压力对神经元“做”了什么？星形胶质细胞是否参与其中？

研究团队设计了动物实验，用1秒钟随机的足底电击给小鼠制造一次压力，然后“偷听”LHb的脑细胞“说话”：首先传来一波神经元的信号，间隔一秒之后，星形胶质细胞的信号紧随其后。“这提示前者可能参与主导后者的活动,但滞后响应的星形胶质细胞怎么影响先前的神经元活动呢？”胡海岚的提问让让辛倩倩猛然意识到，她应该在更长的时间尺度上去观察神经元的活动：“我们发现LHb神经元在第一次强烈激活后，其实还有第二次激活。”辛倩倩介绍，当他们把观察时间从5秒延长到50秒，才看到了这种从未被报道过的“神经余震”，它虽然信号微弱，但持续时间长。

“对话记录”显示，星形胶质细胞的信号恰好卡位在神经元的两次活动之间。正当研究团队想就此“结案”，将压力应激描述为LHb内神经元和星形胶质细胞的互动时，实验环节又出了意外：在离体脑片实验中，LHb的神经元并不能“唤醒”星形胶质细胞。激活LHb胶质细胞另有其“人”？这个意外迁出了“压力对话”中的另一位主角——蓝斑核（LC）去甲肾上腺素能神经元，它的“特产”去甲肾上腺素才是激活LHb星形胶质细胞的幕后推手。

LHb和LC循环接力传递压力信息，介导抑郁症的发生

经过一连串实验摸索，压力在大脑中的传播路径逐渐完整，大脑深处的“压力电台”也随之浮出水面，这是神经元与星形胶质细胞之间独特的双向“对话”：压力来临时，LHb神经元最早“觉醒”，它随即远程“唤醒”LC去甲肾上腺素能神经元释放去甲肾上腺素（NE）；当NE到达LHb脑区，LHb星形胶质细胞被激活加入“对话”，释放胶质递质。这引起了LHb神经元的第二次长时程的活跃。——压力信号就像一个回旋镖，从LHb神经元出发，到LC脑区转了一圈后又回到LHb脑区，由星形胶质细胞传回给LHb神经元。

“压力电台”与抑郁

胡海岚说，神经科学领域中长期存在一个重要的科学问题：为什么神经元能在短暂的外界刺激后持续活动？过去的理论主要归因于神经调质的缓慢作用或者神经元网络的循环作用。在胡海岚团队的小鼠实验中，短短1秒钟的压力刺激引发了LHb神经元和去甲肾上腺素信号长达1分钟左右的持续活动。这种独特的“神经余震”现象，引导研究团队发现了一种全新的机制：星形胶质细胞的参与。在一次压力响应的“对话”中，占据“C位”的星形胶质细胞推动了神经元的第二次长时程激活。

“了解大脑是如何响应压力的，有助于我们更好地理解抑郁。”胡海岚说。在动物行为实验中，随机20次左右的压力刺激引发了小鼠的抑郁样行为。研究团队指出，正是由于压力频繁激活了“压力电台”，使其不堪重负，最终促发了LHb神经元的活动异常。

研究团队认为，可以通过调控LHb星形胶质细胞来调整压力对大脑的影响：当研究人员激活小鼠LHb星形胶质细胞，它们的心理防线似乎明显变弱，少数几次的压力刺激下就产生了抑郁情绪。而当研究人员定向“关闭”LHb星形胶质细胞，在超过了压力刺激阈值的情况下，小鼠也照样情绪稳定。“我们在实验中发现了调控星形胶质细胞活动的分子和相关受体，它们有潜力成为调控抑郁的靶点。”胡海岚说。

双面“压力分子”

当我们以分子的角度“观看”压力在大脑中的传递，会发现一个有趣的分子——去甲肾上腺素(NE)。没错，它就是著名的“压力分子”——肾上腺素在大脑中的版本，那个在考试时助你才思泉涌，赛跑时超常发挥的分子。压力应激时，LHb神经元远程调动蓝斑核神经元分泌去甲肾上腺素并向全脑输送。

当前，神经科学领域对NE的认识还很矛盾：五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）作为经典的抗抑郁药物，在临床上展示出显著的的抗抑郁效果。这些药物会阻断NE的回收，提升细胞外NE的浓度，因此有假说提出抑郁症是由于大脑中缺乏NE；与之矛盾的是，抑郁症患者的脑脊液和血液中的NE水平都有异常升高的现象。

“在我们研究的压力介导抑郁情绪的动物模型中，NE也是升高的。”胡海岚指出，其中原因在于：压力应激会介导两种NE的释放模式，一种是瞬时的强烈释放；另一种是缓慢的持续释放。只有前者才能‘撼动’LHb 星形胶质细胞。SNRIs 和NRIs增加了缓慢释放的量，反而让NE的瞬时释放受阻。“在NE瞬时释放受阻的情况下，星形胶质细胞无法完成压力传导，进而阻断了压力信号的扩散。”辛倩倩说，这为厘清临床用药中的一对矛盾提供了合理的解释，为优化相关用药手段提供了启发。

生活中，我们常与压力不期而遇。这项研究告诉我们，在压力事件解除后，大脑还需要一段时间才能缓过劲来。“消化”压力需要时间或者方法。“要想办法阻断压力的累积。”胡海岚说，科学研究常常让人暴露在压力之中，特别是摸索星形胶质细胞的成像和操纵工具阶段，是团队成员压力最大的阶段。实验攻关期间，两位博士生常常并肩坐在实验台前实验、观察到凌晨，相互鼓劲。王俊盈还把一双圣诞袜挂在实验台上，在实验受挫时对它许愿：“下一张脑片，一定要成功！”

浙江大学胡海岚研究团队合影

文字记者：查蒙 周炜 部分由医学院提供

摄影记者：哲映 部分由课题组提供

今日编辑：浙江大学融媒体中心学生记者团 周美晗

责任编辑：杨哲青 周亦颖