肺脏细胞可以如此“变身”，国科大杭高院成果登上《Cell》

一呼一吸，意味着生命的运行，也意味着数以亿计的细胞日复一日的精密“劳作”。当肺炎、肺纤维化等肺部疾病发生时，负责运转的干细胞也可以重新修复再生？近日，中国科学家有了重磅发现。

北京时间4月4日 23 点，国际学术期刊Cell在线发表了题为《追踪肺脏修复再生中肺泡干细胞的起源》（Tracing the origin of alveolar stem cells in lung repair and regeneration）的科研论文，研究揭示了成体肺脏中新生肺泡上皮干细胞的再生起源，为肺脏损伤修复再生研究开辟了全新思路，为肺脏疾病的治疗提供了新的研究基础。

该项成果来自于国科大杭州高等研究院（以下简称“杭高院”）生命与健康科学学院周斌课题组，通过开发双同源重组谱系示踪新技术，极大地提高了对成体肺脏上皮细胞标记精准度，创新性发现了成体肺脏干细胞的一系列“命运”转变历程。

周斌课题组 杭高院供图

人体肺部像一个大型的“物流工厂”，包括气管、支气管、小支气管和肺泡等结构，当空气经由鼻腔进入肺部时，位于最终末的近3亿个肺泡，会对氧气和二氧化碳进行交换，将废气呼出，并为身体各个器官输送新鲜的氧气。

我们所熟知的很多呼吸系统疾病，都是因为肺泡组织遭到侵染，最终危及生命。因此，解决肺泡上皮细胞的修复和再生问题，一直是科学家们致力研究的关键领域。

如果坏掉的肺泡上皮细胞可以自己增殖新生，其他的干细胞也能按需“变身”为肺泡细胞，是否就能解决相应的疾病？在此次研究中，周斌团队验证并明确了这种神奇的细胞再生机制。

周斌介绍，肺泡上皮主要由I型肺泡上皮细胞（AT1细胞）和II型肺泡上皮细胞（AT2细胞）。其中，AT2细胞是肺泡上皮干细胞，它在肺脏损伤后不仅可以自我增殖，还可以转化成AT1细胞。

通过开发双同源重组谱系示踪技术，周斌团队“瞄准”了位于支气管处的club细胞、支气管和肺泡交界处的支气管肺泡干细胞BASC、AT1细胞、AT2细胞等，在标记和追踪后，发现了它们在不同情况下的“转变之道”。

在小鼠模型中，AT1细胞为终末分化细胞，在肺稳定和肺受损情况时都不会转分化为AT2细胞。

肺损伤时，肺泡上皮AT2细胞会进行自我更新，BASC和club细胞也会相应转变为AT2细胞。

“club细胞和BASC在向AT2细胞转变过程中具有不同的细胞分化路径，并受Notch信号通路调控。当Notch信号通路被抑制后会减少club细胞向AT2细胞转分化，反之会促进BASC向AT2细胞转分化。”周斌介绍。

据了解，杭高院生命学院首席教授周斌长期从事谱系示踪与细胞命运可塑性研究。

此前，对于新生AT2细胞来源的研究，均依赖于传统单个基因标记的细胞示踪技术，通过追踪肺脏中某一上皮细胞类型，再观察它的转变。周斌团队发现，这种方式存在细胞标记精准度低的问题，同时，可能会误标记多种已知的AT2细胞来源，干扰最终的研究结果。

为了更精准地追踪目标细胞，团队进行了多个版本的技术迭代。最终，通过双同源重组系统，实现了更为精准的细胞追踪。

“新开发的双基因标记介导的细胞示踪技术可以被广泛应用于器官发育和再生研究，为发育生物学、再生医学、遗传学等众多领域的研究提供新的技术方法。”周斌说道。

肺脏损伤后AT2细胞的再生起源 采访对象供图

据了解，杭高院生命学院周斌教授工作室副研究员刘扩、上海科技大学博士生孟鑫凤和中国科学院分子细胞卓越中心博士生刘子鑫为该论文共同第一作者。周斌教授为该论文通讯作者。杭高院为该工作的第一完成单位。该研究得到了分子细胞卓越中心动物平台和细胞平台及上海营养与健康研究所细胞分析平台的大力支持。该工作获得中国科学院、基金委、科技部、上海市科委、杭高院、新基石科学基金会等支持。